Therapeutische Medikamente gegen COVID-19 – Dämpfende Immunmodulatoren

Eine weitere Gruppe an Medikamente, die eigentlich für andere Erkrankungen entwickelt wurden und deren Eignung nun für COVID-19 untersucht wird (“Repurposing”), sind dämpfende Immunmodulatoren. Sie wurden z. B. gegen Rheumatoide Arthritis oder entzündliche Darmerkrankungen entwickelt und sollen bei schwerem Lungenbefall die Abwehrreaktionen des Körpers so begrenzen, dass diese nicht noch mehr Schaden anrichten als die Viren selbst.

Ein Überblick über einige Projekte (der keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt)[i],[ii]

  • Siltuximab ist ein direkt gegen Interleukin-6 gerichteter Wirkstoff. Er ist zur Behandlung der multizentrischen Castleman-Krankheit (eine Form von Lymphknotentumoren) zugelassen und wird in einer Studie auf seine Eignung erprobt[iii].
  • Allerdings haben sich zwei andere Immunmodulatoren des Typs Interleukin-6-Antagonisten in Studien gegen COVID-19 nicht bewährt, konkret Tocilizumab und Sarilumab. Bewährt haben sie sich aber in der Rheumatherapie, für die sie auch zugelassen sind.

Weiters befinden sich folgende Projekte in einem frühen Stadium[iv]:

  • Für den Immunmodulator Canakinumab (einem Interleukin-1-beta-Blocker) wird eine Studie in vielen Ländern, u.a. auch in Deutschland, durchgeführt. Das Medikament ist zur Behandlung mehrerer Autoimmunkrankeiten und Gichtarthrititis zugelassen.
  • Weiters soll der Immunmodulator Otilimab in einer Studie erprobt werden. Das Medikament wurde für die Therapie von Rheumatoider Arthritis erprobt, hat aber noch keine Zulassung.
  • In den USA und Italien werden die Immunmodulatoren Anakinra und Emapalumab in einer klinischen Studie erprobt. Anakinra ist für rheumatoide Arthritis und die Entzündungskrankheiten CAPS(1) und Still-Syndrom zugelassen; Emapalumab hat in den USA eine Zulassung gegen die Entzündungskrankheit Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
  • Ein deutsches Unternehmen entwickelt derzeit das immunmodulatorische Medikament IFX-1 für die Behandlung verschiedener Entzündungskrankheiten. Nun wird in einer Studie der Phase II/III in den Niederlanden geprüft, ob es auch an COVID-19 Erkrankten helfen kann. Es wurden positive Ergebnisse des Phase-II-Teils gemeldet.
  • Ein Unternehmen wie auch die Universität Cambridge (UK) erproben einen weiteren C5a-Inhibitor bei COVID-19-Patienten mit schwerer Lungenentzündung: Ravulizumab. Zugelassen ist das Medikament zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH). An ähnlicher Stelle greift der C3-Inhibitor AMY-101 ins Komplementsystem ein. Er wird ebenfalls bei COVID-19-Patienten mit schwerer Lungenentzündung erprobt.
  • Weiters will ein deutsches Unternehmen M5049, einen Immunmodulator vom Typ TLR7/8-Inhibitor, in einer Studie mit stationär behandelten COVID-19 erkrankten Patienten in den USA und Brasilien erproben. Bislang gibt es noch kein zugelassenes Medikament dieser Arzneimittelklasse.
  • Der Januskinas-Inhibitor Baricitinib wird in einer Studie für stationär behandelte COVID-19-Patienten untersucht; er ist bisher gegen rheumatoide Arthritis zugelassen. Analog wird auch der Januskinase-Inhibitor Ruxolitinib für diese Patientengruppe erprobt. Zugelassen ist Ruxolitinib allerdings zur Behandlung bestimmter Krebsarten.
  • Ebenfalls als Krebsmedikament in Entwicklung ist Opaganib. Dieser Sphingosinkinase-2 (SK2)-Inhibitor hat in vorklinischen Studien eine entzündungshemmende, aber auch eine antivirale Wirkungen gezeigt. Das könnte für die Behandlung einer COVID-19-bedingten Lungenentzündung hilfreich sein. Das Medikament wurde in Italien über ein Härtefallprogramm verfügbar gemacht und soll auf seine Eignung erprobt werden.
  • Und auch Acalabrutinib, ein Brutontyrosinkinase-Inhibitor, wurde für die Krebstherapie entwickelt und hat eine Zulassung zur Therapie bestimmter Leukämien in den USA. Nun wird seine Wirkung auf überschießende Immunreaktionen bei COVID-19 analysiert.
  • Erprobt wird auch der Immunmodulator IMU-838 in zwei Phase II-Studien mit stationär behandelten COVID-19-Patienten. Der Wirkstoff, ein selektiver oraler Hemmstoff des Enzyms DHODH, hemmt den Stoffwechsel in aktivierten T- und B-Zellen, während er bei anderen Immunzellen kaum eingreift. Das Medikament war bislang in Entwicklung als Mittel gegen schubförmige Multiple Sklerose und andere Autoimmunkrankheiten.
  • Ähnlich dazu untersuchen zwei Unternehmen den Immunmodulator DNL758 in einer Phase-Ib-Studie mit COVID-19-Patienten. Dieser Inhibitor von RIPK1, einem Molekül aus einem immunrelevanten Signalweg, wird seit 2018 gegen verschiedene Entzündungskrankheiten erprobt.
  • In Kanada wird in einer klinischen Studie Colchicin als Mittel gegen überschießende Immunreaktionen erprobt, geleitet vom Montreal Heart Institute. Das Mittel ist zugelassen gegen Gicht (und in manchen Ländern auch gegen Herzbeutelentzündung). In einer kleineren Studie in Griechenland hat das Mittel die Erholung schwer erkrankter COVID-19-Patienten beschleunigt.
  • In UK wird auch Dexamethason, ein Cortison-Derivat mit bekannter antientzündlicher Wirkung, zur Dämpfung der Immunreaktionen bei COVID-19-Patienten erprobt. Den mittlerweile publizierten Studienergebnissen zufolge kann Dexamethason das Sterberisiko bei PatientInnen, die Sauerstoff benötigen oder sogar künstlich beatmet werden müssen, um ein Fünftel bzw. ein Drittel senken. Eine entsprechende Zulassungserweiterung ist in der EU beantragt. Auch mit den verwandten Wirkstoffen Hydrocortison und Methylprednisolon wurden Therapieverbesserungen erzielt.
  • Im weiteren Sinne kann man auch Natriummetaarsenit (NaAsO2) zu den Immunmodulatoren zählen, denn es dämpft die Produktion bestimmter Botenstoffe des Immunsystems (den Cytokinen), die intensive Immunreaktionen auslösen können. Ein südkoreanisches Unternehmen hat damit ein Medikament gegen tumorassoziierte Schmerzen entwickelt (Projektname PAX-1-001). Nun hat es klinische Studien zur Erprobung des Medikaments bei COVID-19-PatientInnen beantragt.
  • Einen Immunmodulator ganz neuer Art stellt EDP1815 dar. Es enthält ein natürlich vorkommendes menschliches Darmbakterium, das aus dem Dünndarm eines Spenders isoliert wurde. Botenstoffe von EDP1815 können aus dem Darm heraus die Bildung bestimmter Zytokine dämpfen, ohne zugleich auch die Produktion von Typ-1-Interferonen herunterzuregeln, die die Virenabwehr stärken. Das Medikament wird gegen Autoimmunkrankheiten wie Schuppenflechte und atopische Dermatitis entwickelt, wird nun aber auch gegen COVID-19 erprobt.

Laufende Updates zu den Projekten liefert u.a. der Tracker des US-amerikanischen Milken Institute[v]

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[i] Quelle: vfa. Die forschenden Pharmaunternehmen | www.vfa.de

[ii] Quelle: AIHTA | Covid-19 HSS/ Horizon Scanning Living Document V05 August 2020

[iii] Quelle: vfa. Die forschenden Pharmaunternehmen | www.vfa.de

[iv] Quelle: vfa. Die forschenden Pharmaunternehmen | www.vfa.de

[v] Quelle: Milken Institute | COVID-19 Treatment and Vaccine Tracker